2019年8月4日-8月13日，36365路检测中心-官网(36365路检测中心)师生暑期访学交流团赴美国加州进行为期十天的学习交流，此次访学活动由36365路检测中心-官网(36365路检测中心)2015级、2016级、2017级、2018级的15名学生参加，化学生物学系主任董甦伟研究员和院办李晓菲老师带队。
（一）加州大学伯克利分校(UCB)
加州大学伯克利分校Richmond Sarpong教授课题组是此次访学的第一站。Sarpong 教授的研究兴趣为复杂天然产物的全合成研究，他是美国合成化学界新一代的重要代表人物之一。近年来，他的课题组取得了杰出的成绩，在国际上许多尖端刊物发表了很有影响力的学术论文，包括在Nature、Nature Chemistry、JACS 和 ACIE 发表了几十篇论文。
Sarpong教授在百忙之中热情的接待了我们，在近半小时的office hour中，老师用极其平易近人的英语就自己的成长经历、教学观念等问题进行了分享，还粗略探讨了不少学科的前沿进展。交流气氛友好热烈。
交谈中，老师问我们有多少人打算成为“professor”，然而大家都羞于开口。老师显然很能理解同学们在此问题上的胆怯，于是分享了自己的成长经历：
他本科以前一直在非洲求学，辗转各地，孜孜以学。那时他的规划仅仅是成为他父亲一样的医生。但在玛卡莱斯特学院完成本科教育后，对化学的强烈兴趣使他期待成为一名大学老师——仅仅是专心教学的良师，而非研究人员。最终，在经历过普林斯顿的PhD教育后，他才终于意识到，自己最适合的，的确是在这样的大平台上，拓宽人类认知的边界。
一方面，这样的经历使老师很能理解我们的彷徨：梦想会随长大而变小，但是会随成长而一同膨胀。另一方面，这样的成长经历使Sarpong老师尤为关心下一代的成长：据带我们参观的学长介绍，Sarpong实验室主动承担了社区的科普教育，研究生们会去到附近的小学，向孩子们从酸碱盐开始，讲述分子世界的瑰丽神奇；老师本人则负责伯克利化学系本科生核心课程，有机化学的讲解；实验室文化建设的方面也尽力为年轻科研工作者的成长保驾护航，一方面积极地对历届毕业生的手稿笔记进行整理归档，以为后来者提供借鉴，另一方面限制工作时长，保障物质待遇，让研究人员健康、高效地专注学术。
董甦伟老师与Sarpong 聊起了伯克利的教学方法。据介绍，伯克利的同学一学期不超过四门课（包括实验），但是每一门都会是一场硬仗。有机一周只有三个课时，分别放在星期一三五。每节课后配置约五小时的任务，包括比照考试难度和模式的作业，和对下次课详尽的预习。上课的时候不会太强调基础的知识，而是会提供很多供大家思考的问题，在短短50分钟内碰撞出激烈的火花——这些问题一般不会是书上配套的思考题，因为学生会嫌太基础。
偶尔还有一些大型的任务，比如让学生针对某一课题组的研究方向与成果做综述与当堂展示。老师还向我们展示了一份学生作品——几年前，一个学生在这项任务中展示了Sarpong的实验室进展，还做了一份海报。这份海报老师一直留着。
我们还请教了老师一些专业性的问题。老师的主攻领域是天然产物全合成。据该实验室的学长介绍到，这样的研究既具有很强的现实经济意义——能让一些生物活性良好，但产率不忍直视的药物进入市场，造福患者；也具有很重要的学术价值，因为一个合成过程的提出可以启发其他合成工作者，并且为机理等研究提供可靠的一手资料。比如老师的实验室在研究合成工艺的同时，也在利用该过程的经验和实验结果，碳碳键活化和碳氢键官能团化的。
所以有同学问道，做了这么久的有机反应，老师会不会对周围基团对反应的影响有一些独到的见解。但是很可惜，老师只是谨慎地表示，目前为止这仍是一个边走边看，做了才知道的问题。
也有同学好奇计算机辅助有机合成的前景。很遗憾的是，这并不是老师的专长领域，并且就老师看来，这条路目前仍然道阻且长。不要说周围基团变来变去了，就是体系里其他物质的影响，都会非常复杂，对结果影响很大，远超出计算机能模拟的程度。虽然机器学习的方法可能有帮助，但是一方面样本量很小，另一方面数据准确性堪忧（谁也不知道做实验的人是否有纰漏）。所幸现在该领域已经有了共建共享的数据库。但是我们只能用它来训练ai，却并不能看到里面的数据。
Sarpong教授的时间很宝贵，在一番亲切地交谈后，甦伟老师不得不示意我们勿再叨扰。是时候离开了。加州的阳光很好，伯克利的塔影静默在背后。
听说在塔顶能直接看到金门大桥。不知这一行人中，谁能有幸登上去，亲眼观览这般的风光。
（邓镇丰）
（二）加州大学洛杉矶分校（UCLA）& 美国加州纳米技术研究院（CNSI）
加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）简称UCLA ，是世界著名的公立研究型大学 ，环太平洋大学联盟成员. 截止2017年，UCLA的教职员和毕业生中共有24位诺贝尔奖得主、4位图灵奖得主、3位菲尔兹奖得主、31位麦克阿瑟天才奖得主和7位普利策奖得主。
加州大学洛杉矶分校最古老的四幢教学楼：学院图书馆、罗伊斯礼堂、物理生物楼和化学楼（即如今的鲍威尔图书馆（Powell Library）、罗伊斯礼堂（Royce Hall）、人文楼和海恩斯馆）在1.6平方公里的校园里的一处四方形的庭院里两两相望。我们一行人在UCLA参观交流时，正逢其100周年纪念日。校庆之际，学校骄傲地竖起了许多牌子，宣传自己具有开创性，在全美综合排名第一位。
美国加州纳米技术研究院即CNSI指California NanoSystems Institute, 其宗旨为利用公共和私人投资进行学科交叉，进行纳米科学研究，将科学发现转化为知识驱动的商业企业，并培养下一代科学家和工程师。
在董甦伟老师的联系下，接待我们的是加州大学洛杉矶分校药学系的助理教授孟幻老师，孟幻教授同时也在CNSI、琼森综合癌症中心和杜氏肌营养不良中心任教职。孟幻教授为我们的到访安排了丰富的内容。
他邀请他的朋友夏天教授为我们做了主题为“纳米科技的应用与潜在对健康领域的冲击”的报告。夏教授介绍了纳米科技的概念以及无所不在的广泛应用。我们十分关心的在生物健康领域主要应用为：生物成像、给药、转基因等。他重点介绍了GO（石墨烯氧化物）的一些应用，利用GO的特性，可以像刀一样直接插入来杀死抗药性细菌。但纳米技术会造成许多环境问题：残留的纳米颗粒对生物的危害。目前主要用斑马鱼（胚胎）研究水体中的毒理学，利用Robotic pick and plate system，可以快速对大量个体测试；动物实验表明稀土中部分纳米元素在研究前没有被确定，但研究后却发现是高毒性的。他的讲解展示了纳米科技广泛的应用前景，以及对安全性的考量及该研究的社会责任感。
之后，我们又就相关技术细节，以及纳米技术应用的可行性与夏教授进行了交流和探讨。
孟幻教授也介绍了他的研究工作：用Silicasome Nanoparticle Platform治疗胰腺癌。胰腺癌有表征晚、转移快、成因复杂等特性，使得其难以治疗。传统的治疗方法有两个——Gemcitabine和Folfirinox，前者毒性低但效果差，后者效果好但毒性高。纳米科技则可用于降低毒性和提高药效。孟幻教授的工作是将药物包裹进硅元素的纳米颗粒，让其在到达肿瘤前不溢出来增强药效，减小毒性，并应用营养供给途径来更高效地给药。
他的报告给了我们一个纳米科技应用于临床的具体例子，也展示出了纳米科技在这方面的巨大潜能。
孟幻教授还邀请了他实验的博士后和北医去的访问学者与我们一起进行了交流，给我们答疑解惑。Sean Allen主要分享了他的研究经历以及科研路上的心得。
他一路尝试了很多领域，从本科的生物、精神生物到读博时第一年的先后尝试了化学、AI辅助化学以及纳米技术，他也在诸多尝试中找到了自己真正感兴趣的事物。
也因此，他一方面希望我们多尝试接触，直到找到自己真正热爱的事物；一方面希望我们学无止境。现在不知道什么知识将来能用上，所以多多益善；将来进入科研后还会要更频繁、更多地学习新知识。但也要现实一些，要对自己想做的和能承受的有一定预估。
他特意强调了交流的重要性：有的组里人们不会互相分享点子，因为害怕别人窃取自己的主意；而好的交流其实才能促进研究，才能产生更好的点子。
他的分享让我们在科研之路上多了一份灵性的思考与坚持的韧性。
Michael Emami第一年就进入实验室做科研，尽管不是很喜欢实验室的方向，但他仍然坚持下去，也很高兴能学习不同的知识。他还进行了两次去英国的暑研，分别做肌肉和蛋白纯化，同样尽管不喜欢后者，但也从中学习了许多技术。他告诉我们在整个过程中会承受很大的压力，这一切都需要个人意志来坚持下去。
他的演讲中还有另一个让我们受益匪浅的内容，就是申请学校的建议。申请之前与成功后的面试期间需要了解至少两个pi，询问组里最年长的学生，并想想自己是否适合于组的环境。另外他给申请时的材料进行了总结：
-最重要的：SOP（个人陈述statement of purpose），要表明你为什么要选择这个学校，有申请领域的研究经历是最好的；
-也很重要的：推荐信（Recommendation）；
-近些年很多学校会关注的：多样性——即你能否增加学校学生的多样性；
-次不重要的：GPA，但要注意不要在申请领域的科目分数太低；
-最不重要的：GRE（笔者加：托福雅思），这是作为底线的考察。
通过交流让我们明白：要坚持深入领域，学习到更多东西，既避免走弯路，同时能让科研路有深度。
午饭过后，孟幻教授带我们参观了CNSI大楼内部，以下几点让大家感触颇深：
首先，作为一个以成果转化为重要目标的学院，大楼内有一层租用给初创公司，虽然以一两年为租用时期从而流动性强，但也正因如此才加大了与外界公司的接触面，方便成果转化。
其次，孟幻教授介绍过里面购买了一整套某公司的仪器，该公司便直接派人进驻实验室负责管理仪器。同时，其它很多仪器都有专人负责，既让仪器的利用效率提高、安全责任落实得更好，同时减轻了科研人员的负担。
第三，CNSI以及美国许多其它高校院所都可以用实验室资金直接购买新的实验室，并招到更多学生。这样的好处在于可以更灵活地管理实验室，并能让实验室人员更加珍惜资源、认真工作。
此行让我们感触最深的是CNSI的学科交叉。我们对其开创性、学科交叉的程度、促进转化的力度，都有了全新的认知。这里云集了物理、机械、化学、生物、计算机等等各个领域的专家和实验室。整栋大楼配备完善的连廊系统，连接了不同学科、公司的实验室，让不同实验室的沟通交流变得更加方便，同时也是学科交叉的良好象征和体现。颇有一种“大科学时代来临”的感觉，十分震撼。
（刘凝丰）
（三）加州理工学院（CalTech）
位于洛杉矶东北郊Pasadena的加州理工学院（CalTech）成为了我们本次加州行的第三站。这座创立于1891年的私立研究型大学，出了73位诺奖得主。其知名校友包括鲍林、Francis Arnold、R. H. Grubbs、钱学森等。学校的强势专业有物理、数学、化学、生物、计算机等，为美国乃至全世界培养了大批优秀人才。
在参访过程中，我们有幸邀请到了热情开朗的本校大三学生Lily为我们进行讲解，分享她的大学生活。由于同学们对美国大学的住宿条件十分好奇，Lily首先为我们展示了她的住处——具有本校特色的“House”，包括了双人宿舍、餐饮区、娱乐区以及集体活动区，在学习之余，同一“House”里的成员可以自行策划多种活动，增进成员友谊并丰富课余生活。
Lily还向我们介绍了她的学习经历，我们得知，加洲理工每一年的“Freshman”仅有两百余人，在经历一年的适应学习后才会决定自己的兴趣方向，对专业知识进行更深入的探索。每个学年分为三个学期，每个学期又包含10周的课程，部分课程的考核可开卷自主完成，如此宽松的考核规则更要求学生拥有更强的自我管理、自我约束的能力。
我们还有幸邀请了从北大毕业，现于CalTech Arnold课题组中从事博士后研究的Yang Yang学长带我们参观了他现在工作的实验室。我们对Francis Arnold教授的研究领域—— “酶的定向转化”有了一定的了解：Arnold 通过对枯草杆菌蛋白酶的研究，发现了一种比原始酶更高效催化反应的变体，这种变体已应用于药品制造、可再生能源及环保等行业，由于她在酶的定向催化领域的巨大贡献，她获得了2018年的诺贝尔化学奖。接下来，我们又遇到了另一位北大毕业的师兄Yan Xu，他目前在Grubbs的实验室中从事研究工作，他为我们讲解了Grubbs实验室的主要研究方向及成果。其中包括多聚物的聚合反应的催化以及烯烃复分解反应高效催化剂的发现，两位学长详尽而周全的的讲解，拓展了我们的知识面，前沿基础科学的巨大进展使我们兴奋不已，激发了我们想要在未来将基础科学成果与药学研究结合的热情。
作为知识扩展，我们对Grubbs实验室和Arnold实验室的研究进行了一个更稳全面的了解，Grubbs该实验室的方向主要包括如下3个：
1. 金属的合成及其机理
Grubbs小组研究了设计和合成用于有机和聚合物合成的催化剂相关的基本有机金属化学，其中以烯烃为研究的热点。该课题组开发了一系列钌催化剂，这为烯烃化合的广泛应用打开了新的大门。为了使得这些催化剂能够得到广泛的应用，实验室致力于提高其对官能团的耐受性及其易用性。这些催化剂得到发展的基础是对其反应机理的详细了解，因而目前Grubbs课题组正在继续努力以进一步改进和扩大这些催化剂的使用。目前正在进行的研究包括配体和新的过渡金属络合物的合成，以及对控制这些催化剂活性和选择性的机械特性的持续研究。
2. 有机合成
近年来，许多基于烯烃转位的转化在有机合成中变得非常重要，目前应用最广泛的方法是闭合环转位(RCM)形成各种环烯烃。该小组目前的重点是研究如何合成更为活跃和选择性的系统。目前正在研制RCM中具有高对映选择性和交叉转位中具有高立体选择性的催化剂。其他金属催化反应包括氧化和串联转位/氧化也是主要研究领域之一。
3. 聚合物的合成
开环转位聚合(ROMP)允许合成具有受控结构的高功能化聚合物，通过调整钌基转位催化剂的结构，ROMP提供的机会大大扩大。该实验室致力于开发一些方法来制备具有广泛功能的环烯烃、交替共聚物和多嵌段共聚物，这些新材料的性能和应用目前正在探索中。
Arnold实验室的研究方向主要包括下面几个部分
1. 扩大酶活性：在机械原理的驱动下，该课题组将现有的各种蛋白质及其多样化的功能应用于新的化学反应。
2. 靶向生物催化：课题组正在致力于构建一种酶，使其能催化合成具有生物活性的化合物。
3. 蛋白质工程：从定向进化到机器学习，课题组正在继续开发新的蛋白质工程方法。
（朱岳峰）
（四）斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）
8月12日，我们到达了位于圣地亚哥的颇负盛名的Scripps研究所（The Scripps Research Institute），进行交流学习。
Scripps研究所又称斯克里普斯研究学院，由著名慈善家Ellen Browning Scripps创办于1924年，是一所私立的非营利性生物医学研究机构。Scripps的基础研究涵盖免疫学、分子和细胞生物学、化学、神经科学、自身免疫性疾病、心血管病学、病毒学和合成疫苗的发展。Scripps在这些学科领域的研究均获得国际上的公认，其中以在生物分子的基本结构和设计方式的研究方面表现尤为突出，是少数几个世界领先的中心之一。
首先，来自Sharpless教授课题组的博士生郑钦珩学长向我们介绍了他的一个研究课题，帮助我们了解他的研究方向。郑学长用托尔斯泰的的短片小说题目“How much land does a man need”切入，自然地转入和化学相关的话题“How many reactions does a chemist need”,颇具文学色彩。对于所以科学家来说，时间都是十分宝贵的，对于每天和众多化学反应打交道的化学家来说更是如此。既然如此，理所应当的是应该把有限的时间投入到那些所谓“更好”、“效率更高”以及“更有用”的反应中。他从这个角度出发，展开了基于点击化学的研究。
由于氟是宇宙中电负性最大的元素，人们便对其展开了各种研究。四氟氧硫气体是一个以硫为中心的结构，可以进行一系列高度模块化的高效快速组装反应，而且反应可以与水兼容且几乎无副产物，因此反应全部可以在96孔板上完成并且可以直接进行下一步的生物筛选。这样的以硫为中心的模块化结构可以极大地拓展已知的化学空间。之后学长以一种细菌分泌的半胱氨酸蛋白水解酶为案例，介绍了相关研究。半胱氨酸水解酶对细菌感染人类具有重要作用，因此开发该酶的小分子抑制剂对于抗菌具有一定意义。通过高通量的筛选可以在众多已有化合物中筛出最有效的一个。之后可以在该分子上装上类似四氟氧硫的可以进行硫氟交换反应的基团，再进行一系列的模块化的反应，快速地得到上百个化合物，以供筛选。这种方法可以快速高效的进行小分子合成、筛选，效率很高。
来自Lerner教授课题组的杨卓学长介绍了自己的导师Dr.Lerner以及自己的研究方向。Richard Lerner教授是噬菌体展示技术的先驱者之一。噬菌体展示技术由科学家George Smith发明，并且获得了2018年诺贝尔化学奖。其基本原理是将编码多肽的外源DNA片段与噬菌体表面蛋白的编码基因融合后，以融合蛋白的形式呈现在噬菌体的表面，被展示的多肽或蛋白可保持相对的空间结构和生物活性，展示在噬菌体的表面。而在1989年，Richard Lerner和同事把噬菌体展示技术和抗体工程结合起，把抗体识别抗原的那部分（称为抗体可变区）的DNA片段克隆进噬菌体的衣壳蛋白基因中，从而在噬菌体表面展示了抗体的结构，加速了抗体的筛选和生产。
此外，Lerner教授还对抗体酶的发展有着重要贡献。抗体酶是一类具有催化能力的免疫球蛋白，即通过一系列化学与生物技术方法制备出的具有催化活性的抗体，它既具有相应的免疫活性，又能像酶那样催化某种化学反应。1984年Lerner推测：以过渡态类似物作为半抗原，则其诱发出的抗体即与该类似物有着互补的构象，这种抗体与底物结合后，即可诱导底物进入过渡态构象，从而引起催化作用，并且最终证明针对羧酸酯水解的过渡态类似物产生的抗体，能催化相应的羧酸酯和碳酸酯的水解反应。
Lerner还与诺贝尔生理学与医学奖获得者Sydney Breener一起提出了DNA编码化合物库，组合了化学和分子生物学，并在高通量测序技术的迅速发展下得到了巨大的推动，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。其实施过程是在传统组合化学的基础上，将一个具体的化合物与一段独特序列的DNA在分子水平链接（即对小分子化合物进行DNA编码）。化合物的结构单元与DNA序列存在一一对应关系。在与相应靶点进行亲和筛选后，就可以通过对DNA序列的识别从而识别化合物的结构信息，然后将“ 被翻译“的化合物进行合成，与靶标进行活性确认，从而得到”先导化合物“ 。有效解决了组合化学产生的巨型化合物库无法用于先导化合物筛选的问题。
而现在Dr.Lerner课题组主要专注于抗体疗法的发展和开发抗体筛选的平台，直接筛选出功能性抗体，并开发各种新颖的抗体。此外，肿瘤免疫和DNA编码化合物库的研究也仍然是研究的方向之一。
杨卓学长自己的研究方向之一是酵母表面展示。酵母表面展示可将外源蛋白连接在酵母的细胞壁上，噬菌体展示很相似，但是因为酵母是真核细胞，具有一些特别的优势。另一个方向是针对肿瘤细胞的特异性糖修饰发展相应的抗体疗法。
我们还向学长们了解了如何申请scripps，学长学姐告诉我们申请Scripps所要求的个人陈述与研究经历十分重要，并且需要提前和教授有所交流熟悉，这些都对申请有较大帮助。另外，暑期科研等经历也十分有帮助。在日常的科研中，学长提醒我们一定要明确自己的工作，合理安排实验以及工作要细致。
之后我们参观了Wu Lab, Lerner Lab和Sharpless Lab的实验室，实验仪器和设备与国内相比并无较大差别。但是由于与国内相比课题组的人较少，所以实验室的人均空间更大，显得更加宽敞。此外，美国的实验室给人感觉更注重安全问题，各种安全标语与实验安全培训显得更加专业。
总体来说，scripps的科研环境和各个领域的“大师”们都给我们留下了深刻的印象，同时也成为了我们日后努力奋斗的目标之一。
（韩伯阳）
（五）CrownBio公司
当地时间8月12日下午，我们一行来到了CrownBio公司。公司成员热情地接待了我们，并为我们介绍了公司的主要情况。
CrownBio是一家知名生物技术公司，是一家致力于将精准医学变成现实的尖端转化医学技术公司，协助全球生物医药公司解决部分当今肿瘤学、心血管及代谢疾病药物研发中的最紧迫的挑战，为药物开发带来清晰未来。其领先的癌症及代谢疾病转化医学平台协助客户加速新药研发项目。CrownBio开发了世界领先的临床前药效模型，提供体内和体外检测服务及临床前研发产品。
公司经理Jane为我们介绍了公司概况，并且详细介绍了公司庞大的模型数据库，包括人源化模型和鼠源药效药代模型等公司主要项目。
免疫治疗目前逐渐成熟，但是开发新的免疫肿瘤学药物仍然面临很多挑战，其中之一就是缺乏可应用于免疫治疗研究的临床前模型，包括拥有人源化免疫系统的模型。此类模型是用于评价新的人类抗癌药物的最新锐平台。Jane为我们详细介绍了HuMice，这种模型能够在带有人源药物靶点的免疫健全小鼠中体内评价特异性人生物疗法的药效，可以利用对应的人源蛋白取代鼠源靶点蛋白，提供适用于PD-1，CTLA-4等的人源免疫治疗靶点模型。
除此之外，免疫疗法在多种癌症类型上带来了大量治疗上的突破的同时，为应对进一步开发中的挑战并推进抗肿瘤免疫治疗的研究，急需新的临床前免疫肿瘤学模型，包括拥有健全小鼠免疫系统的药效和药动模型来改进在免疫缺陷小鼠上进行的研究。这些模型利用免疫健全小鼠分析癌症治疗，为新药的初始药效研究及临床前实验提供了优秀工具。Jane为我们介绍了MuMice，MuMice模型是转基因小鼠或致癌物诱导的小鼠自发肿瘤的同种移植模型，将具有更高预测性的亲代肿瘤模型与简单、稳定的包括药效和药动实验在内的药理学研究完美结合。
周德敏院长也出席了此次会议，并且为我们补充介绍了相关知识，同学们听的非常认真，并积极提出了自己的问题，对于生物技术公司有了更进一步的了解。
之后公司人员带领同学们观看了体内实验实验室的宣传片，并且参观了体外实验实验室，介绍了各种仪器与相关实验，同学们踊跃提问，充满求知欲。与学校的动物部相比，公司的动物培养更加严格，对实验人员的要求也更高。整个公司成员之间相处的氛围非常融洽，所有人一起努力使团体进步。这些都使我们对未来的职业生涯有了更深刻的认识。在科研仪器方面，大部分与学校的仪器类似，都是我们使用过的熟面孔，也有不少学校里不太常见的仪器或者是性能更加全面的仪器，比如更加精细的3D建模软件。
（彭祎玮）
此次暑期交流访学活动，让同学们对国外顶级高校、研究所、生物技术公司有了更加直观、全面的了解，加深了学生们对世界一流药学教育的认识，拓展了国际视野，提升了专业技能、英语水平和跨文化交流能力，从而激励同学们今后更加努力地学习，明确发展方向，为更加美好的未来努力奋斗。
（统稿：李晓菲 董甦伟）
